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关于CAR-T细胞治疗产品药学变更的问卷调研
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《CAR-T细胞治疗产品药学变更法规、实践与监管》是中国药品监督管理研究会细胞和基因治疗产品监管研究专业委员会的课题，旨在梳理国内外细胞治疗产品监管及变更的法规与指导原则，总结CAR-T细胞治疗产品药学变更的经验与教训，梳理变更过程中的痛点和难点，并探讨解决问题方法。
问卷由来自药明巨诺、科济、合源、邦耀、驯鹿、优替济生等课题组专家历时数月讨论形成，共分为变更管理一般问题、生产相关变更、体外基因修饰系统相关变更、质量控制相关变、变更可比性、稳定性研究6个部分，25道题，请大家耐心作答，为课题提供参考。
姓
姓名：
单位：
职位：
手机：
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1. 您目前的工作单位属于？
A. CAR-T相关药品研发企业
B. CAR-T相关药品生产企业
C. CAR-T相关CDMO公司
D. CAR-T相关CRO公司
E. CAR-T相关原材料及仪器设备供应商
F. CAR-T相关药品临床试验机构
G. CAR-T相关学术机构
H. 药品监管机构
I. 非CAR-T相关工作
J. 其它：
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变更管理一般问题
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2. 您发起变更的主要目的是什么？
【多选题】
A. 降低成本
B. 偏差引起
C. 前期研究不充分
D. 提高工作效率
E. 优化供应链系统，保证原辅料供应
F. 优化检测方法，提高检测的准确性
G. 满足商业化产能需求
H. 其他：
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3. 您认为下述哪些变更相关事项具有挑战性？
【多选题】
A. 变更无挑战
B. 变更对安全性和有效性的评估
C. 企业和监管机构对变更的理解差异
D. 变更级别判定
E. 变更研究范围
F. 变更研究方案
G. 变更沟通机制
H. 变更申报时长
I. 变更所需成本
J. 其它：
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4. 关于CAR-T细胞治疗产品药学变更，您最关注以下哪些方面？
【多选题】
A. 生产场地变更
B. 生产产能变更
C. 生产工艺变更
D. 生产用物料变更
E. 体外基因修饰系统变更
F. 产品有效期变更
G. 分析方法变更
H. 质量标准变更
I. 其他：
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5. 药学变更可能导致新产品的产生。以下药学变更，您认为哪些变更需要递交新IND申请？
【多选题】
A. CAR结构中胞内信号传导域变更
B. 病毒载体表达控制元件的变更
C. 从病毒载体介导修饰，变更至非病毒载体整合工艺
D. 从常规CAR-T生产工艺，变更至快速CAR-T生产工艺
E. CAR-T细胞群体类型的变更，如从CD4 +和CD8 + T细胞的混合物，变更至1:1独立包装
F. CAR结构不变，从自体变更至通用型产品
G. 其他：
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6. 在IND默示许可后，药物临床试验期间发生药学变更，可能导致产品质量发生变化和/或影响受试者安全。以下药学变更中，您认为哪些变更可能增加受试者安全性风险、需要递交补充申请？
【多选题】
A. 质粒工艺重大变更
B. 质粒供应商变更
C. 病毒工艺重大变更
D. 病毒生产场地变更
E. 病毒生产规模变更-II期期间
F. 病毒供应商变更
G. CAR-T细胞生产工艺重大变更-II期前
H. CAR-T细胞生产工艺重大变更-II期期间
I. CAR-T细胞生产场地变更-II期前
J. CAR-T细胞生产场地变更-II期期间
K. CAR-T细胞制剂处方变更
L. CAR-T细胞有效期延长
M. 其他：
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7. 上市后变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。以下上市后药学变更，您认为哪些变更属于审批类变更，需要递交补充申请？
【多选题】
A. 质粒工艺重大变更
B. 质粒供应商变更
C. 病毒工艺重大变更
D. 病毒生产场地变更
E. 病毒生产规模变更
F. 病毒供应商变更
G. CAR-T细胞生产工艺重大变更
H. CAR-T细胞生产场地变更
I. CAR-T细胞生产线镜像增加，生产工艺和规模均不改变或微小变更
J. CAR-T细胞制剂处方变更
K. CAR-T细胞有效期延长
L. 其他：
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8. 在第7题中，您认为需要递交补充申请的变更中，您认为哪些还同时需要进行核查和检验?
【多选题】
A. 质粒工艺重大变更
B. 质粒供应商变更
C. 病毒工艺重大变更
D. 病毒生产场地变更
E. 病毒生产规模变更
F. 病毒供应商变更
G. CAR-T细胞生产工艺重大变更
H. CAR-T细胞生产场地变更
I. CAR-T细胞生产线镜像增加，生产工艺和规模均不改变或微小变更
J. CAR-T细胞制剂处方变更
K. CAR-T细胞有效期延长
L. 其他：
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9. 您对变更管理工具ICH Q12理解如何？
A. 不了解
B. 了解，不清楚对细胞治疗产品变更的是否具有指导意义
C. 了解，认为对细胞治疗产品变更具有指导意义
D. 其它：
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CAR-T产品生产相关变更
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10. 生产场地和频次变更中，您关注以下哪些变更？
【多选题】
A. 仅生产场地变更
B. 仅生产频次变更
C. 生产场地或频次变更，伴随着生产工艺变更
D. 生产场地或频次变更，伴随检测方法或放行标准变更
E. 其它：
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11. CAR-T产品生产所用的培养基和其他原材料的变更，您最关注以下哪些变更？
【多选题】
A. 基础培养基变更
B. 血清或血清替代物变更
C. 细胞因子变更
D. 激活试剂变更
E. 促转导试剂变更
F. 一次性耗材变更
G. 其它：
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12. 作为细胞治疗产品生产的关键物料，若贵公司也采用CRISPR/Cas系统作为基因编辑工具，那么若Cas蛋白发生变更，您关注以下哪些变更？
【多选题】
A. Cas蛋白的蛋白序列
B. Cas蛋白的供应商
C. Cas蛋白的生产工艺
D. Cas蛋白的储存溶液
E. Cas蛋白的质量标准
F. Cas蛋白的稳定性和有效期
G. Cas蛋白的投量
H. 其它：
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13. 如果贵公司制备CGT产品采用电转工艺，由于电转是细胞体外基因编辑的关键步骤，针对电转设备的变更，您关注以下哪些变更？
【多选题】
A. 电转仪的供应商
B. 电转仪的程序、参数
C. 电转仪的规模（小体系例如1ml、大体系例如3.5ml）
D. 电转杯的材质
E. 电转杯的规格
F. 电转缓冲液的成分
G. 电转体系物料的投量
H. 其它：
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14. 制剂规格的变更中，您关注以下哪些变更？
【多选题】
A. 仅规格描述变更
B. 灌装细胞数量变更
C. 灌装细胞密度变更
D. 灌装体积变更
E. 药包材变更
F. 其它：
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15. 制剂辅料的变更中，您关注以下哪些变更？
【多选题】
A. 辅料供应商变更
B. 生产辅料的原材料的供应商变更
C. 辅料生产工艺变更
D. 辅料组成变更
E. 辅料浓度变更
F. 辅料的包装材料变更
G. 其它：
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体外基因修饰系统相关变更
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16. 表达载体变更中，您最关注以下哪些变更？
【多选题】
A. 生产商变更，伴随生产规模、生产工艺变更
B. 生产商不变，生产场地变更、伴随生产规模和工艺变更
C. 生产商不变，生产产地变更（生产工艺不变）
D. 质量标准变更
E. 生产工艺变更
F. 表达载体储存有效期变更
G. 表达载体生产用细胞库变更
H. 表达载体生产用细胞系变更
I. 其它：
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17. 病毒载体生产工艺的变更中，您关注以下哪些变更？
【多选题】
A. 培养规模变更
B. 纯化规模变更
C. 培养工艺变更
D. 纯化工艺变更
E. 分装工艺变更
F. 生产工艺设备变更
G. 其它：
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18. 细胞库的变更中，您最关注以下哪些方面？
【多选题】
A. 细胞库的细胞来源变更
B. 细胞库的种类变更
C. 在原来原始细胞库基础上新建主细胞库或在新原始细胞库基础上建立新的主细胞库
D. 在原来主细胞库基础上新建工作细胞库或在新主细胞库基础上建立新的工作细胞库
E. 细胞库冻存密度变更
F. 细胞库冻存保护剂变更
G. 细胞库质量检验标准变更
H. 其它：
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19. 质粒变更中，您最关注以下哪些变更？
【多选题】
A. 生产商变更，伴随生产规模、生产工艺变更
B. 生产商不变，生产场地变更、伴随生产规模和工艺变更
C. 生产商不变，生产产地变更（生产工艺不变）
D. 质量标准变更
E. 生产工艺变更
F. 质粒储存有效期变更
G. 质粒序列变更
H. 其它：
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20. 生产中直接接触材料及容器（一次性储液袋、包装材料和容器、滤膜等）变更中，您关注以下哪些变更？
【多选题】
A. 配制溶液所需的一次性储液袋变更
B. 生产过程中收集中间过程产品的一次性储液袋变更
C. 用于超滤的滤膜或滤器变更
D. 用于过滤除菌的滤器变更
E. 包装材料变更
F. 其它：
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质量控制相关变更
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21. 质量控制中，您关注以下哪些变更？
【多选题】
A. 检测项目变更
B. 检测方法变更
C. 标准限度变更
D. 标准品/对照品变更
E. 检测场地变更
F. 其他：
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22. 检测方法变更中，您认为哪些是主要变更？
【多选题】
A. 供应品浓度及制备方法变更
B. 检测方法原理变更
C. 试剂和耗材变更
D. 检测设备（品牌、型号）变更
E. 其他：
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变更可比性
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23. 临床试验期间药学变更可比性研究中，您关注以下哪些因素？
【多选题】
A. 可比性策略，选择头对头对比还是历史批次数据分析
B. 研究用样品选择
C. 可比性研究方案设计
D. 可比性验收标准制定
E. 其他：
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24. 自体细胞产品变更可比性研究中，您在制定可比性验收标准时考虑以下哪些因素？
【多选题】
A. 如何选择纳入可比性分析的变更前后批次
B. 统计方法选择统计检验，平均值的等效性检验
C. 统计方法选择统计检验，标准偏差的非劣效性
D. 统计方法选择质量范围，最小值~最大值
E. 统计方法选择质量范围，容差区间
F. 统计方法选择质量范围，3-sigma
G. 其他：
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稳定性研究
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25. 在自体细胞治疗产品的变更中，您认为以下哪些变更需要对进行稳定性可比研究？
【多选题】
A. 工艺上游变更
B. 制剂规格及辅料变更
C. 产品运输冷链容器变更
D. 放行检测方法变更
E. 质量标准变更
F. 其它：
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